Imunoterapia no câncer - inibidores do checkpoint imunológico / Immunotherapy and immune checkpoint inhibitors in cancer

O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão atual do tratamento de alguns tipos de câncer com imunoterapia e inibidores do checkpoint imunológico. As fontes de dados incluíram artigos originais, revisões e publicações indexados nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS, SciELO e publicações online nos últimos 20 anos. Os checkpoints imunológicos normalmente impedem o organismo de montar uma resposta imune contra células normais. Alguns tipos de câncer podem adquirir estes checkpoints de tal forma que estas células tumorais não são reconhecidas pelo sistema imune, e isto impede que ele seja ativado. A inibição dos checkpoints imunológicos pode melhorar a sobrevida de pacientes com malignidades avançadas. Isto inclui melanoma maligno, carcinoma renal, linfoma e câncer pulmonar de células não pequenas. Uma extraordinária quantidade de investigações pré-clínicas e clínicas estão explorando o potencial terapêutico das moléculas coestimulatórias positivas e negativas. Aqui, nós revisamos o estado atual do nosso conhecimento dos mecanismos co-estimulatórios da célula T e a inibição dos checkpoints, primariamente do CTLA-4 e do PD-1.

This paper aims to review current treatment of some types of cancer with immunotherapy and immune checkpoint inhibitors. Data sources included original articles, reviews and related texts published over the past 20 years in PubMed, MEDLINE, LILACS and SciELO databases and other online publications. Immune checkpoints normally prevent the body from developing an immune response against healthy cells. Some types of cancer may acquire these checkpoints so that the tumor cells are not recognized by the immune system, preventing it from being activated. Immune checkpoint inhibitors may improve the survival of some patients with advanced malignant tumors, including malignant melanoma, renal cell carcinoma, lymphoma and non-small cell lung cancer. An extraordinary amount of preclinical and clinical investigation is exploring the therapeutic potential of negative and positive costimulatory molecules. Herein, we review the current status of our understanding of T-cell costimulatory mechanisms and checkpoint inhibitors, primarily of CTLA-4 and PD-1.

Biomarcadores e imunobiológicos na asma / Biomarkers and immunobiological agents in asthma

A maioria dos asmáticos é bem controlada com o uso de corticosteroides inalados e beta-agonistas de ação prolongada; contudo, uma proporção de pacientes não responde a esta terapia, e mantém controle limitado da doença. Este grupo experimenta exacerbações frequentes, e requer admissão hospitalar. O desenvolvimento de novos agentes biológicos e biomarcadores da doença abre novas avenidas para o tratamento. Nós revisamos as últimas informações pertinentes aos biomarcadores e agentes biológicos, e demonstramos como os pacientes podem ser identificados e se beneficiar destes tratamentos. As fontes de dados incluíram artigos originais, revisões e publicações indexados nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS, SciELO e publicações on-line, nos últimos 15 anos. As informações mais recentes da medicina personalizada com análise genética e biomarcadores da inflamação Th2 permitiram identificar fenótipos de asma que incluem um fenótipo T2 alto. Estudos recentes dirigidos para IgE, IL-5, IL-13, IL-17 e para os receptores de cadeias alfa de IL-4 mostraram alguma eficácia em alguns pacientes fenotipados. Para aqueles sem evidência de inflamação Th2, nenhuma terapia específica foi identificada. A disponibilidade de biomarcadores e agentes bioterapêuticos que são dirigidos para IgE, interleucinas IL-5, IL-4, IL-13 e IL-17, são uma excitante modalidade de medicina molecular. Contudo, estes agentes bioterapêuticos somente são efetivos quando dirigidos para pacientes com fenótipos de asma específicos.

Most asthmatic individuals are well managed with inhaled corticosteroids and prolonged-action beta-agonists; however, some patients are unresponsive to therapy and attain limited disease control. The latter group experiences frequent exacerbations requiring hospital admission. The development of new biological agents and disease biomarkers has provided novel avenues for treatment. We review the latest information regarding biomarkers and biological agents and demonstrate how potential patients may be identified for treatment. Data sources included original articles, reviews, and published works indexed in PubMed, MEDLINE, LILACS, SciELO, and other online databases over the past 15 years. The latest findings from personalized medicine with genetic analysis and clinical biomarkers of Th2 inflammation have allowed the identification of asthma phenotypes including a T2-high phenotype. Recent studies targeting IgE, IL-5, IL- 13, IL-17, and the IL4 receptor alpha chain have shown some efficacy in phenotyped patients. For those without evidence of Th2 inflammation, no specific therapies have been identified. The availability of biomarkers and biotherapeutic agents targeting IgE, IL-5, IL-4, IL-13, and IL-17 is an exciting advance in molecular medicine. However, those biotherapeutic agents are effective only when used in patients with specific asthma phenotypes.

Medicina de precisão na asma / Precision medicine in asthma

O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão atual de uma medicina de precisão personalizada e dirigida para fenótipos e endótipos de asma. As fontes de dados incluíram artigos originais, revisões e publicações indexadas nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS, SciELO e publicadas on line nos últimos 20 anos. Os resultados mostram que a asma tem sido considerada uma doença única por anos, e que estudos mais recentes cada vez mais focam na sua heterogeneidade. Esta heterogeneidade resulta em que a asma contém múltiplos fenótipos ou grupos de características consistentes. Um endótipo é um subtipo desta doença, definido por um distinto mecanismo fisiopatológico, e é associado a um biomarcador. Múltiplos modificadores da resposta imune estão sendo avaliados na asma denominada T2 alta, bloqueando as interleucinas IL-5, IL-13, imunoglobulina E e outras vias. Assim, muitas destas terapias visando a asma T2 alta têm demonstrado melhor eficácia quando certos biomarcadores estão elevados, especialmente os eosinófilos. Já o tipo de asma T2 baixo, que não apresenta biomarcadores precisos, é geralmente diagnosticada pela ausência de biomarcadores para T2 alta. Estes pacientes tendem a ter mais resistência a tratamento com esteroides e o desenvolvimento de novas terapias são muito menos apreciáveis do que as com o tipo T2 alto. As conclusões são que a disponibilidade de agentes bioterapêuticos dirigidos especificamente a IgE, IL-5 e IL-13 é uma excitante evolução da medicina molecular. Contudo, estes agentes bioterapêuticos somente são efetivos quando dirigidos a fenótipos específicos de asma.

The objective of this study was to conduct an updated review of the role of personalized phenotype-endotype driven precision medicine in asthma. Sources of data included original articles, reviews and other publications indexed in PubMed, MEDLINE, LILACS, and SciELO and published online over the last 20 years. The results showed that asthma has been considered as a single disease for years, and more recent studies have increasingly focused on its heterogeneity. This heterogeneity has promoted the concept that asthma consists of multiple phenotypes or consistent groupings of characteristics. An endotype is a subtype of a condition, defined by a distinct pathophysiological mechanism and linked to a biomarker. Several immune response modifiers have been evaluated in T2-high asthma geared at blocking interleukins IL-5, IL-13, immunoglobulin E, and other pathways. Thus, many of the T2-high asthma therapies available have shown improved effectiveness when certain biomarkers are elevated, especially eosinophils. Conversely, T2-low asthma does not currently have any readily available point-of-care biomarkers, and therefore is often diagnosed based on the absence of T2-high biomarkers. These patients tend to present greater resistance to steroids, and the development of therapies has lagged behind that observed for T2-high asthma. In conclusion, the availability of biotherapeutic agents specifically targeted at IgE, IL-5, and IL-13 is an exciting vindication of molecular medicine. However, these biotherapeutic agents are only effective when targeted at specific asthma phenotypes.

Oxidative stress and interleukin-6 secretion during the progression of type 1 diabetes / Estresse oxidativo e secreção de interleucina-6 durante a progressão do diabetes tipo 1

OBJECTIVE: To evaluate inflammatory, oxidizing, and reducing responses during the progression of type 1 diabetes mellitus (T1DM) in patients without chronic complications. SUBJECTS AND METHODS: Plasma antioxidant status, reactive oxygen species (ROS), and interleukin-6 (IL-6) were measured in 42 patients with T1DM and in 24 healthy subjects. RESULTS: Significant increases were detected in the median values of ROS and IL-6 in patients with T1DM compared with healthy subjects (ROS ~ 4,836 vs. 2,036 RLU/min, respectively; P < .05: IL-6 ~ 14.2 vs. 9.7 pg/mL, respectively; P = .002). No significant between-group differences (P > 0.05) were observed in oxidizing responses or in IL-6 concentrations when diabetic patients were grouped according to time after diagnosis (0 - 10, 10 - 20 and > 20 years). Plasma antioxidant responses were similar in patients with T1DM and in healthy subjects. CONCLUSIONS: Our results demonstrate that oxidizing and inflammatory responses are increased at the onset of T1DM, but remain unchanged during disease progression. These findings suggest that functional changes involved in diabetic complications may commence in the first years after diagnosis.

OBJETIVO: Avaliar as respostas inflamatória, oxidativa e redutora na progressão do diabetes melito tipo 1 (DM1) em pacientes sem complicações crônicas. SUJEITOS E MÉTODOS: Capacidade antioxidante do plasma, espécies reativas de oxigênio (ROS) e interleucina-6 (IL-6) foram avaliadas em 42 pacientes com DM1 e 24 indivíduos saudáveis. RESULTADOS: Aumentos significativos foram detectados nas medianas de ROS e IL-6 em pacientes com DM1 comparados com indivíduos saudáveis (ROS ~ 4.836 vs. 2.036 RLU/min, respectivamente, P < 0,05: IL-6 ~ 14,2 vs. 9,7 pg/mL, respectivamente, P = 0,002). Diferenças não significativas (P > 0,05) foram observadas na resposta oxidante e IL-6 quando os diabéticos foram agrupados de acordo com o tempo após o diagnóstico (0-10, 10-20 e > 20 anos). A resposta antioxidante do plasma foi semelhante em pacientes com DM1 e em indivíduos saudáveis. CONCLUSÕES: Nossos resultados demonstram que as respostas oxidante e inflamatória estão aumentadas desde o início do DM1, mas mantêm-se inalteradas durante a progressão da doença, sugerindo que as mudanças funcionais envolvidas nas complicações diabéticas podem começar nos primeiros anos após o diagnóstico.

Efeitos do tratamento com corticosteróide nasal e controle do ambiente em crianças com rinite alérgica e asma / Effect of nasal topical corticosteroid and allergen avoidance in children with allergic rhinitis and bronchial asthma

Objetivos: A exposição domiciliar a níveis altos de alérgenos do ambiente tem sido relacionada à rinite alérgica e asma e uma intervenção global de controle do ambiente, bem como o uso de corticosteróide tópico nasal, pode ajudar a melhorar as duas patologias. O estudo teve como objetivo primário determinar os efeitos clínicos deste tratamento e como objetivo secundário verificar a redução dos alérgenos ambientais e a redução da asma destes pacientes. Casuística e Métodos: Trinta e seis crianças com rinite alérgica persistente e asma leve persistente foram alocadas randomicamente para um grupo de tratamento com medidas globais para controle do ambiente e um grupo controle sem estas medidas. Além disto, ambos os grupos usaram triancinolona nasal continuamente pelo período de estudo. Observamos durante um período de seis meses, por ensaio duplo cego, se esta intervenção bi facetada teve algum efeito, primariamente, na redução dos sintomas clínicos e secundariamente no nível de alérgenos do ambiente e nas provas de função pulmonar. Resultados: Desfecho favorável foi observado no grupo de tratamento em relação aos sintomas clínicos e nas medidas do pico de fluxo expiratório em associação à redução dos níveis de alérgenos do ambiente. As medidas do VEFl não melhoraram e houve também desfecho favorável, porém menos acentuado, nos mesmos parâmetros no grupo controle. Conclusão: Os resultados indicam que medidas globais de controle do ambiente e o uso simultâneo de corticosteróide intranasal em pacientes com rinite alérgica persistente e asma leve persistente têm impacto positivo sobre a asma.

Objectives: Home exposure to high level of house allergens has been shown to be related to rhinitis and asthma and global allergen control as well as intranasal use of corticosteroids can reduce both conditions. The primary purpose of the study was to determine the clinical effect of this treatment e secondarily to verify the reduction of environmental allergens and whether this treatment could reduce asthma. Patients and Methods: Children (36) with clinical persistent rhinitis and mild persistent asthma were randomly allocated to a global house dust avoidance treatment group and a placebo group with no intervention. All patients in both groups used a triancinolone nasal spray continuously throughout the study period. We observed during a period of six months, in a double blind action, whether the intervention and nasal spray had an effect on clinical symptoms and secondarily whether there was any effect on the levels of home antigens on the FEVl and Peak Flow parameters. Results: Significant improvements were seen in the treatment group in symptoms scores and Peak Flow measurements in association with reduction of antigen determination in their homes. FEVl determinations did not improve and a minor improvement in the same parameters was seen in the placebo group. Conclusions: The results indicates that global dust mite avoidance measures and the simultaneously use of intranasal steroid in patients with persistent allergic rhinitis and mild persistent asthma had a positive impact in asthma. .

Estresse oxidativo: revisão da sinalização metabólica no diabetes tipo 1 / Oxidative stress: a review on metabolic signaling in type 1 diabetes

O diabetes melito e suas complicações apresentam origem multifatorial. Mecanismos bioquímicos e patológicos estão associados com hiperglicemia crônica no diabetes e o aumento do estresse oxidativo tem sido postulado com papel central nestas desordens. Evidências sugerem que a lesão celular oxidativa causada pelos radicais livres contribuem para o desenvolvimento das complicações no diabetes tipo 1 (DM1) e a diminuição das defesas antioxidantes (enzimáticas e não-enzimáticas) parecem correlacionar-se com a gravidade das alterações patológicas no DM1. Nesta revisão, relata-se como o estresse oxidativo pode exercer efeitos deletérios no diabetes e são apresentadas as opções terapêuticas em estudo para modulação da injúria vascular.

Diabetic complications appear to be multifactorial process. The biochemical and pathological mechanisms are associated with chronic hyperglycemia of diabetes and the increased oxidative stress which has been postulated to play a central role in these disorders. Accumulating evidence suggests that oxidative cell injury caused by free radicals contributes to the development of type 1 diabetes (DM1) complications and decreased efficiency of antioxidant defenses (both enzymatic and nonenzymatic) seems to correlate with the severity of pathological tissue changes in DM1. In this review, we report as oxidative stress may exert deleterious effects in diabetes, as well as address current strategies in study to down-regulating vascular injury.

Uso de próteses em cirurgia ginecológica: o estado da arte / Use of protheses in gynecological surgery: state of the art

A escolha de materiais biocompatíveis sintéticos sofreu grande evolução. Os tecidos encontrados hoje no mercado são extremamente atraentes porque reduzem tanto o tempo de operação quanto o desconforto do paciente. Não há incisão adicional, e o tempo de internação hospitalar também é reduzido. Os resultados de operações mostram-se muito promissores utilizando-se estes materiais. São comparáveis aos resultados de cirurgias clássicas em seguimento de curto e longo prazo

Efeito do controle ambiental e corticosteróide nasal em pacientes com rinite alérgica persistente / Effecr of allergen avoidance and nasal tropical corticosteroid in patients with persistent allergic rhinitis

Objetivos: O propósito deste estudo foi determinar os níveis dos alérgenos ambientais, promover seu controle agressivo, administrar corticosteróide tópico intranasal em crianças com rinite alérgica persistente e verificar o seu efeito no controle da mesma. Métodos: Estudo clínico aleatório com 62 crianças com rinite alérgica e asma leve persistente (VEF1> 80% do previsto) foi conduzido. Os pacientes foram alocados aleatoriamente para um grupo de tratamento com terapia tópica nasal em combinação com medidas agressivas para controle do ambiente ou um grupo controle com terapia tópica nasal sem estas medidas. Além disto, ambos os grupos usaram triancinoiona tópica nasal continuamente pelo período de estudo. Testamos se esta intervenção e o uso de corticosteróide nasal tiveram algum efeito nos escores de sintomas da rinite, no pico de fluxo inspiratório nasal (PFIN) e no nível de alérgenos ambientais durante período de seis meses. Resultados: Das 62 crianças, 26 não cumpriram os critérios de inclusão e seis tiveram descontinuação do tratamento. Melhora significativa foi observada no grupo de tratamento em relação aos sintomas clínicos e nas medidas do PFIN em associação à redução dos níveis de alérgenos ambientais. Houve também melhora menos acentuada dos sintomas clínicos e das medidas do pico de fluxo inspiratório nasal no grupo controle, mas não houve melhora dos níveis de alérgenos ambientais. Conclusão: Os resultados indicam que medidas agressivas de controle ambientar e o uso simultâneo de corticosteróide tópico nasal em pacientes com rinite alérgica persistente melhoram os sintomas clínicos, o fluxo inspiratório nasal e os níveis de alérgenos ambientais. O uso somente do corticosteróide tópico nasal pode também melhorar menos acentuadamente os sintomas clínicos e a obstrução medida por fluxos inspiratórios nasais.

Ligadura da artéria hipogástrica: alternativa nas hemorragias ginecológicas incontroláveis / Hypogastric artery ligation: alternative in the uncontrollable gynecological hemorrhages

O objetivo deste trabalho é mostrar a importância da ligadura da artéria hipogástrica no tratamento das hemorragias ginecológicas incontroláveis. Os autores fazem uma revisão da base anatômica, fisiopatológica e técnica do método. Além disso, são explicadas as situações nas quais este procedimento deve ser realizado

Avaliação da produção de espécies reativas de oxigênio por granulócitos de sangue periférico de pacientes com fibromialgia primária / Assessment of reactive oxygen species production by peripheral blood granulocytes from primary fibromyalgia patients

Obejetivo: avaliar anormalidades bioquímicas que possam estar relcionadas à fibromialgia, mais especificamente o metabolismo oxidante de granulócitos de pacientes com fibromialgia primária (FMP). Métodos: foram selecionados 10 pacientes (9 mulheres e 1 homem) portadores de FMP, com idade entre 20 e 40 anos, de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia, que não apresentavam qualquer outra doença de curso agudo ou crônico e estavam sem utilizar medicamentos no mínimo durante duas semanas. Controles normais (n = 19) pareados por sexo e idade foram selecionados. Os granulócitos de pacientes e controles foram separados do sangue periférico e utilizados como célula de trabalho. A produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) foi determinada por meio de ensaio de quimioluminescência dependente de luminol. Resultados: demonstramos, pela primeira vez, uma produção significantemente elevada de ERO (3,2 vezes maior) em granulócitos de sangue periférico de pacientes com FMP (< 0,05). Conclusões: estes resultados demonstraram um comportamento anormal dos granulócitos de pacientes com FMP, em que uma produção aumentada de espécies reativas do oxigênio foi observada. Estudos futuros serão necessários para melhor esclarecer estes resultados, delineando uma nova perspectiva na compreensão e abordagem destes pacientes

Effect of gamma radiation on the activity of hemocytes and on the course of Schistosoma mansoni infection in resistant Biomphalaria tenagophila snails

High doses of gamma radiation (10 Krad) in Biomphalaria tenagophila snails (Taim strain), which have been found to be resistant to Schistosoma mansoni, were not sufficient to impair their resistance to the parasite. The number of hemocytes, as well as their phagocytic activity, were not affected by irradiation, thus showing resemblance with mammal macrophages, which are resistant to gamma irradiation also

Participaçäo do sistema imunológico na evoluçäo da doença periodontal inflamatória crônica / Immune system and chronic inflammatory periodontal disease evolution

A proposta do presente trabalho é apresentar uma revisäo sobre a participaçäo do sistema imunológico na evoluçäo da doença periodontal inflamatória crônica. Correlaçöes entre os achados clínicos e microbiológicos com a resposta do hospedeiro na doença säo discutidas e algumas hipóteses relacionadas à sua imunopatogênese säo apresentadas